El deterioro cognitivo es muy frecuente en pacientes con la Enfermedad de Parkinson, con importantes consecuencias en la calidad de vida y la independencia de estos pacientes. El déficit colinérgico en la corteza es un factor particularmente importante, y cada vez hay más datos de que algunos fármacos con efectos anticolinérgicos pueden acelerar el deterioro.

Cada vez es menos frecuente usar fármacos anticolinérgicos para tratar las alteraciones motoras de la EP, pero no es raro que los pacientes con esta enfermedad tomen tratamientos farmacológicos con efectos anticolinérgicos. Por ejemplo fármacos usados para tratar síntomas neuropsiquiátricos como los psicóticos o depresivos tienen efectos anticolinérgicos, así como algunos broncodilatadores, antiarrítmicos, antihipertensivos o analgésicos, sin que la mayor parte de los mádicos que los recetan sean conscientes de este efecto.

En el número de Marzo del Journal of Neurology, Neuosurgery and Psychiatry de 2010 se publica un estudio de un grupo de Stavenger en Noruega, donde siguen una muestra de más de 200 pacientes y comparan aquellos que siguen un tratamiento con fármacos de efecto anticolinérgico y aquellos que no.

Tras seguirlos durante 8 años encontraraon que el 40% de los pacientes tomaban algún medicamento con efectos anticolinérgicos, y que ese grupo presentaba un deterioro cognitivo mayor que el 60% que no seguía estos tratamientos.

Para calcular el efecto anticolinérgico utilizaron una tabla desde 0 hasta 4, que reproducimos a continuación. La administración de estos fármacos puede llevar a un deterioro más rápido de los pacientes con EP, por lo que siempre que sea posible deberíamos evitar su administración a estos enfermos.

De Lewy a Lewey

El 5 de octubre de 1950, de un modo totalmente inesperado, moría en su casa de campo de Pennsylvania el Dr. Frederic Henry Lewey, el mismo que había sido bautizado en la ciudad de Berlín 65 años antes como Fritz Henrich Lewy. Hijo de una médico judio, Lewy sería el primero en describir los cuerpos de inclusión que llevan su nombre.

Lewy obtuvo su licenciatura en Medicina por la Universidad de Berlín en 1910 y, entre esa fecha y 1912, trabajó en histopatología y fisiología en el Laboratorio Neuropsiquiátrico de Munich, con Emil Kraepelin, Alois Alzheimer, Franz Nissl y Walter Spielmeyer (con este equipo es difícil perder), y los dos años siguientes, hasta 1914, bajo la dirección de Alzheimer, fue el encargado del Laboratorio Neuropsiquiátrico de Breslau.

Sirvió como oficial médico en Turquía durante la Primera Guerra Mundial y a su fin pasó a trabajar en el Hospital de la Charité de Berlín, convirtiéndose en profesor de Neurología y Medicina Interna en 1923. Allí inició una brillante carrera, truncada en 1933, cuando el ascenso de los nazis al poder condujo a su despido por motivos raciales

Lewy se vio obligado a abandonar el país para salvar la vida, y tras una breve estancia en Londres se estableció en los Estados Unidos, convirtiéndose durante la Segunda Guerra Mundial en Teniente Coronel y consultor en Neurología, y posteriormente, en miembro fundador de la American Academy of Neurology

La enfermedad de Parkinson

Parkinson había descrito ya en 1817 la enfermedad que lleva su nombre. En su monografía An Essay on the Shaking Palsy describió seis casos de la enfermedad y estableció la hipótesis de que la lesión de la enfermedad radicaba en el bulbo raquídeo. Esta afirmación se debía a la ausencia de manifestaciones que afectaran a los órganos de los sentidos o a la inteligencia

Fue, sin embargo, Charcot, 60 años más tarde el que completó la descripción clínica de la enfermedad, sumando a las datos clínicos descritos por Parkinson (el temblor, la disminución de fuerza muscular y el trastorno de la postura y la marcha) la rigidez, la acinesia y la facies inexpresiva. Y fue Charcot el que designó a esta patología como Enfermedad de Parkinson.

En 1919 Tretiakoff, en su tesis doctoral, describió la anatomía patológica de nueve casos de enfermedad de Parkinson y mostró en todos ellos una importante pérdida neuronal en la sustancia nigra, creciente con la progresión de la enfermedad. Asimismo describió, en la sustancia nigra, las inclusiones concéntricas que previamente habían sido descritas por Lewy.

Habrían de transcurrir otros 80 años antes de que se descubriese el déficit de dopamina característico de esta enfermedad, que hemos mencionado anteriormente en una entrada dedicada a Arvid Carlsson, y que sería el punto de partida de la terapéutica moderna en esta patología

Los cuerpos de Lewy

En sus primeras publicaciones sobre la parálisis agitante y en su libro Muscle tone and movement, Lewy fue presentando los frutos de su trabajo entre 1908 y 1923. Fue el primer autor que detalló la anatomía patológica de la enfermedad tras examinar personalmente a 85 pacientes a los que posteriormente realizó exahustivos estudios post-mortem. Paradójicamente Lewy prestó más atención a la pérdida celular en el estriado y el pálido que a los cuerpos de inclusión o a los hallazgos de Tetriakoff, que había concentrado su atención en la sustancia negra. Junto con Tiefenbach, Lewy produjo el primer modelo experimental de parkinsonismo en conejos.

La importancia de los cuerpos de Lewy sólo se reconoció tras su propia muerte, cuando se identificó la demencia por cuerpos de Lewy difusos (si bien es cierto que el propio Lewy ya había descrito la distribución cortical y difusa de los cuerpos de inclusión)

Los cuerpos de Lewy son agregados intraneuronales anormales de proteínas. Aparecen como masas esféricas que desplazan al resto de componentes celulares. Se han descrito dos variedades: la forma clásica (troncoencefálica) es una inclusión intracitoplasmática eosinofílica con un centro denso del que irradian fibrillas de 10 nm y cuyo componente estructural primario es la alfa-sinucleina (además en los cuerpos de Lewy se identifican otras proteínas como ubiquitina, proteína neurofilamentosa o alfa B cristalina). En contraste, los cuerpos de Lewy corticales se definen peor y carecen del halo fibrilar, si bien su composición es la misma.

Similares a los cuerpos de Lewy, las neuritas de Lewy son asimismo formaciones proteináceas intraneuronales que cuentan en su composición con alfa-sinucleina. En la foto de cabecera se pueden apreciar un cuerpo de Lewy (izquierda) y una neurita de Lewy (derecha)

Se han identificado cuerpos de Lewy en la corteza, ganglios basales, locus coeruleus, columna intermediolateral de la médula espinal y otras áreas. No son específicos de la enfermedad de Parkison, habiéndose identificado en algunos casos de parkinsonismos atípicos, enfermedad de Hallerworden-Spatz y otras. Con frecuencia aparecen en necropsias de pacientes sin trastornos del movimiento, como hallazgos incidentales, que son más frecuentes en los individuos más ancianos y que se han propuesto como marcadores de fases presintomáticas de la enfermedad de Parkinson

Estudios recientes demuestran que las primeras zonas afectadas del encéfalo son el bulbo olfatorio y el troncoencéfalo caudal (asociando síntomas como la anosmia o los trastornos de conducta del sueño REM). La progresión de la patología se muestra en el gráfico a continuación, basado en los trabajos de Braak.

Los cuerpos de Lewy y de su mujer están enterrados en el cementerio de Haverford, Pennsylvania.

Carlsson y la dopamina

Arvid Carlsson nació en Uppsala, Suecia, en 1923, en el seno de una familia de clase media de ambiente universitario. Comenzó su educación como médico en la Universidad de Lund en 1941, pero su carrera universitaria se vio interrumpida por la Segunda Guerra Mundial, obteniendo el título de médico en el año 1951. Tan sólo 6 años más tarde, en 1957, Carlsson demostró que la dopamina era un neurotransmisor cerebral, y no un mero precursor de la noradrenalina, como se pensaba hasta entonces. Posteriormente desarrolló un método para medir la cantidad de dopamina en los tejidos cerebrales, y encontró unos niveles especialmente altos en los ganglios basales. Carlsson demostró que, administrando a animales reserpina, se producía un decremento en los niveles de dopamina y una pérdida del control de los movimientos, muy similar al que caracterizaba a la Enfermedad de Parkinson. Además, administrando a aquellos animales L-Dopa, el precursor de la dopamina, sus síntomas se aliviaban. Estos experimentos abrieron el camino para utilizar la L-Dopa en pacientes con Enfermedad de Parkinson. Más de 50 años después, la L-Dopa sigue siendo la base para el tratamiento de esta enfermedad.

Por estos y otros méritos, el Dr. Carlsson recibió el Premio Nobel de Medicina y Fisiología en el año 2000. Su discurso de aceptación puede verse en este link . Si preferís la lectura reposada del discurso, pinchad aquí.

Gammagrafía miocárdica con MIBG-123: aplicaciones en Neurología

Los estudios de denervación simpática miocárdica con I123- metaiodobenzilguanidina (MIBG) comenzaron en la década de los 80, inicialmente en la valoración de cardiopatías. A mediados de los 90 se comenzó a utilizar esta técnica para el estudio de la disfunción autonómica presente en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson. A continuación se tratarán algunos aspectos importantes de esta prueba diagnóstica.

La MIBG es un análogo de la Guanetidina, de estructura similar a la Noradrenalina (NA) que, a modo de falso neurotransmisor, es captado activamente en las terminaciones nerviosas simpáticas postganglionares . No se une a los receptores postsinápticos y no es metabolizada por las enzimas de degradación de aminas endógenas, por lo que es posible valorar “ in vivo” la integridad anatómica y funcional del sistema simpático miocárdico.

TÉCNICA GAMMAGRÁFICA.

Consiste en la inyección intravenosa de 4 mCi de I123-MIBG y adquisición de imágenes centradas en el tórax a los 15 minutos y 3-4- horas después de la administración del radiofármaco.

INTERPRETACIÓN DE LOS HALLAZGOS.

El grado de captación se valora visualmente aunque también se utilizan índices de semicuantificación que calculan el cociente entre el promedio de captación del área de interés (corazón) y la actividad en mediastino, así como el lavado o desaparición del radiotrazador a lo largo del tiempo. El principal inconveniente de la semicuantificación es establecer el valor considerado como normal: éste varía en los diferentes estudios publicados debido a factores tales como las condiciones de adquisición, grupos de población, dosis de radiotrazador administrada etc…, por lo que éstos índices sólo se utilizan de manera auxiliar.

En el estudio normal se aprecia una distribución homogénea del radiotrazador en el área cardiaca con una ligera hipocaptación en la pared inferior (primera foto)

El estudio patológico muestra una disminución o ausencia de captación en el miocardio (segunda foto)

INDICACIONES EN NEUROLOGÍA.
1.Diagnóstico diferencial de la enfermedad de Parkinson esencial y otros síndromes parkinsonianos.

En la enfermedad de Parkinson, demencia por cuerpos de Lewy (DCL), fallo autonómico puro y probablemente en el trastorno de conducta del sueño REM la captación miocárdica de 123- MIBG está disminuida o ausente. En personas sanas, temblor esencial, parkinsonismo vascular y degeneración corticobasal (DCB) la captación de MIBG está conservada. En la atrofia multisitémica(AMS) y parálisis supranuclear progresiva (PSP) cada vez hay más estudios que demuestran una disminución de la captación de MIBG.

2.Diagnóstico diferencial de la demencia por cuerpos de Lewy (DCL) y la enfermedad de Alzheimer (EA).

En la DCL la captación de I123- MIBG está disminuida, independientemente de la duración de la enfermedad y severidad de la disfunción autonómica, mientras que en la EA es normal.

CONTRAINDICACIONES, INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y OTROS FACTORES QUE INTERFIEREN EN LA REALIZACIÓN O INTERPRETACIÓN DE LA GAMMAGRAFÍA CON I123-MIBG.

La única contraindicación absoluta para la realización del estudio es el embarazo.

Existen numerosos fármacos que pueden disminuir la captación y/o transporte de MIBG en el miocardio y favorecer la aparición de falsos positivos (estudios en los que se observa ausencia de captación miocárdica y que se consideran patológicos). Algunos de ellos son los siguientes:

Fármacos β- bloqueantes cardioselectivos que presentan afinidad por los receptores adrenérgicos β1: atenolol, metopropol y betaxolol. Los β bloqueantes de acción ultracorta como el esmolol alteran en menor mediad la captación de MIBG.

Fármacos β-bloqueantes no cardioselectivos, que se unen tanto a los receptores β1 como β2: propanolol, nadolol, timolol y labetalol.

Fármacos que presentan competencia o que inhiben el almacenamiento vesicular de MIBG: Noradrenalina, Serotonina , Guanetidina , Reserpina y Tetrabenacina.

Antagonistas del Calcio (mecanismo de inhibición desconocido): nicardipino, diltiazem, Nifedipino, Nimodipino y verapamilo entre otros.

Fármacos que inhiben la captación tipo 1 de la MIBG: Antidepresivos tricíclicos (Amitriptilina, Imipramina y derivados).

Fármacos que producen depleción vesicular: aminas simpaticomiméticas como la efedrina, fenilefrina o fenilpropanolamina presentes en jarabes antitusígenos y spray nasales .

Se recomienda la suspensión de estos fármacos 48-72 horas antes de la realización del estudio siempre que sea posible. Para una consulta detallada de los fármacos que pueden interferir en la captación de MIBG se puede visitar en la página de la Sociedad Española de Medicina Nuclear pinchando en “nuevos procedimientos en cardiología nuclear”.

Algunas patologías sistémicas como la diabetes mellitus y la neuropatía amiloidea primaria o familiar se asocian a disautonomía periférica y presentan afectación de la inervación simpática miocárdica, mostrando una disminución de la captación de MIBG.

Así mismo patologías como la cardiopatía isquémica, la insuficiencia cardiaca y miocardiopatías hipertensiva, hipertrófica y dilatada, y en el trasplante cardiaco se ha demostrado disminución de la captación por denervación simpática.

ALGUNOS COMENTARIOS Y CONTROVERSIAS.

1. Con respecto a las enfermedades cardiacas que pueden interferir en el resultado de la gammagrafía miocárdica se acepta que la disminución de la captación tiene un patrón regional distinguible del patrón difuso de la enfermedad neurológica.

2. Con relación a los fármacos, se supone su capacidad de interferencia en base a su mecanismo de acción, pero cada vez es mayor el debate acerca de qué fármacos y hasta qué punto influyen en la captación de MIBG como para limitar el valor diagnóstico de la gammagrafía.

3. Tanto en la AMS como en la PSP se han publicado recientemente estudios que muestran una disminución de la captación de MIBG-I123 y por tanto se pone en duda el valor de la prueba en el diagnóstico diferencial con la EP.

4. EP familiar: existen discrepancias sobre la utilidad de la gammagrafía con MIBG-I123 en este subgrupo de pacientes ya que hay un alto porcentaje de casos en los que la gammagrafía es normal, sugiriendo que quizá en la EP familiar hay una menor afectación miocárdica simpática.

5. En la mayoría de estudios publicados no se ha encontrado una correlación significativa entre la duración y severidad de los síntomas parkinsonianos y /o disfunción adrenérgica y el grado de disminución de la captación de MIBG habiéndose observado disminución severa e incluso ausencia de captación miocárdica en estadios muy precoces.

6. Como conclusión se puede afirmar que la gammagrafía miocárdica es una prueba de utilidad en el diagnóstico de la EP, teniendo en cuenta la menor sensibilidad del estudio en la EP familiar, y sobre todo en el diagnóstico diferencial de la DCL y la EA, con valores de sensibilidad y especificidad superiores al 90%. Es importante recordar que la gammagrafía miocárdica con MIBG se está utilizando en el campo de la Neurología desde hace tan sólo una década y está en constante revisión y estudio por lo que podrían aparecer novedades importantes de las que os informaremos en Neurobsesion.

Nahla Zeidán. Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Universitario Central de Asturias