Alfred

Estamos en el año 1912, en Friburgo, la ciudad más meridional de Alemania. En las elecciones de ese año el Partido Social Demócrata barre a los partidarios del Imperio y muchos historiadores creen que la reacción provocada por este hecho conducirá directamente a la Primera Guerra Mundial. Sin embargo nada de esto preocupa a Alfred Haupttman. Alfred sólo quiere dormir. Tiene ya 31 años y, después de bastantes idas y venidas por las grandes Universidades del país, se encarga ahora de la guardia médica nocturna de un hospital para epilépticos. La farmacología de la epilepsia es muy precaria en estos días y prácticamente el bromuro de potasio es la única medicina que, con resultados muy discretos, proporciona algún alivio a estos pacientes. Por eso Alfred no duerme. En la gran sala de Hospital que comparte con sus enfermos, las crisis tónico-clónicas van y vienen, y el joven doctor no consigue conciliar el sueño. Y después viene el día, el pase de visita con la mente espesa, y el mal humor que no se le quita de encima desde que consiguió este trabajo en Friburgo. La vida era mejor en Heidelberg y en Hamburgo, y Alfred echa de menos al profesor Max Nonne, del que tanto ha aprendido.

Pero esta noche no. Esta noche Alfred necesita dormir. Mañana es un día importante para su carrera. Debe pronunciar una conferencia ante la flor y la nata de la medicina de Friburgo y no se puede permitir un fracaso. Debe exhibir toda la brillantez de su talento: se ha preparado mucho para esto y no puede fallar. Por eso coge el frasco de Luminal y se lo da a la enfermera: “Una dosis a cada paciente, señorita”. El Luminal es un fármaco nuevo, un hipnótico sintetizado diez años atrás en Alemania que acaba de comercializar la empresa Bayer. La enfermera, no sin cierta reticencia, distribuye el fármaco. La noche es tranquila como nunca. Los pacientes duermen, Alfred duerme, la enfermera, inquieta, se acerca a las camas a comprobar que siguen respirando. Respiran. Y no sufren crisis.

Alfred abre los ojos a las seis de la mañana. Le cuesta un poco ubicarse. Friburgo. Los epilépticos. La charla. ¿Los epilépticos? La enfermera lo confirma: ni una crisis, doctor Haupttmann. Ni una crisis. ¿Será el fenobarbital sólo un hipnótico? El día transcurre según lo previsto. La charla de Alfred es buena pero no brillante. Su mente está ausente: ni una crisis. Terminado el acto científico Alfred corre hacia el hospital. Ni una crisis, doctor Hauptmann. Las crisis volverán esa noche, pero está claro que el Luminal no es sólo un hipnótico y Alfred debe demostrarlo. Y lo demostrará, introduciendo al fenobarbital en la farmacopea antiepiléptica donde sigue hoy, cien años después, siendo aún el fármaco antiepiléptico más utilizado fuera del rico mundo occidental.

¿Pero aún lo fabrican?

Hace unos meses un compañero neurocirujano me pidió mi opinión sobre un caso muy difícil, un paciente con una masa cerebral y un status epiléptico incoercible. Ya se había utilizado Valproato, Fenitoína, Levetiracetam, y el status continuaba. Yo le sugerí utilizar fenobarbital, al fin y al cabo las guías de práctica clínica siguen recomendándolo como tratamiento del status. Su respuesta fue perpleja: pero… ¿aún lo fabrican?

No sólo se fabrica sino que es el antiepiléptico más prescrito en el planeta, recomendado por la OMS como fármaco de primera línea para las crisis parciales y para las generalizadas tónico-clónicas. En Occidente ha venido siendo relegado a fármaco de segunda o tercera línea por sus efectos sedantes, y por la presión de la industria que conduce a la prescripción de fármacos más modernos y más caros, pero en los países subdesarrollados su importancia es enorme.

El fenobarbital es un fármaco antiepiléptico de mecanismo de acción gabérgico, con excelente biodisponibilidad y larga vida media, lo que permite su administración una sóla vez al día. La mayoría del fármaco se metaboliza a nivel hepático en dos metabolitos inactivos e interacciona con muchos otros fármacos, lo que debe tenerse siempre presente a la hora de manejarlo.

La evidencia sobre su eficacia y seguridad proviene de estudios antiguos y observacionales ya que, como se ha dicho, el interés comercial en el fármaco es hoy en día nulo. De dichos estudios se colige que es un fármaco eficaz, al mismo nivel que cualquiera de los antiepilépticos clásicos. Con respecto a sus efectos adversos, estos aparecen sobre todo en los estudios llevados a cabo en Occidente, mientras que parecen muy poco relevantes en los provenientes del tercer mundo. Dichos efectos incluyen la sedación, trastornos de conducta (incluyendo hiperactividad), trastornos cognitivos y emocionales. La diferencia de efectos adversos reportada puede tener relación con defectos metodológicos en los estudios realizados o con la dosis mucho más modesta del fármaco que se usa en el tercer mundo (en apariencia igualmente eficaz). Tampoco se debe excluir la posibilidad de un influencia genética en dichas diferencias.

La cuestión económica

La clave de su extenso uso es sin duda económica: una caja de 1.000 pildoras de fenobabital costaba en 2003 unos 7 dólares americanos, la mitad que la fenitoína, la quinta parte que la carbamacepina o que el valproato, cien veces menos que los nuevos antiepilépticos. Hoy por hoy el 85% de los epilépticos que viven en el tercer mundo no reciben tratamiento alguno. En estos casos la disyuntiva no se establece entre el fenobarbital y un medicamento más moderno, sino entre el fenobarbital y ningún medicamento.

Out of the shadows

Ese es el nombre de una “Campaña Global contra la Epilepsia” respaldada por la OMS, la International League Against Epilepsy (ILAE) y el International Bureau for Epilepsy (IBE) e iniciada en el año 1997, teniendo en cuenta las escalofriantes cifras mencionadas. La epilepsia no es una enfermedad banal. En los Estados Unidos se ha calculado que los pacientes con epilepsia tienen una mortalidad entre 2 y 3 veces mayor que la de la población general, sobre todo los pacientes con epilepsia refractaria. En contraposición, en un reciente estudio publicado en la revista Neurology que analiza el pronóstico de la epilepsia en zonas rurales de China, la mortalidad general de los epilépticos multiplica por 5 la de la población general, mientras que los epilépticos de menos de 35 años tienen una mortalidad 50 veces mayor que la de sus coetáneos sin epilepsia. Los ahogamientos, otras muertes accidentales y los status epilépticos son los responsables de esas cifras. En grandes zonas de China sólamente el 3% de los pacientes con epilepsia tienen acceso a los tratamientos.

Resulta curioso cómo, mientras todo el mundo está sensibilizado con la necesidad de llevar el tratamiento del SIDA al último rincón (a un coste aproximado de 147.50 dólares por persona y año), la epilepsia permanece en las sombras, ignorada. Y el coste de llevar fenobarbital a los pacientes epilépticos no superaría los 6 dólares por persona y año…

Este post es fruto de una conversación con Pablo Herrero en una de esas noches perdidas en las Urgencias del HUCA (gracias, Pablo)

Todos los días vienen a Urgencias pacientes que han perdido la conciencia. ¿Son crisis o síncopes, o acaso pseudocrisis? La respuesta no siempre es fácil: la posibilidad de que un médico haya presenciado el episodio es remota. Muchas veces el paciente ha sido encontrado en la calle y no hay testigos presenciales en absoluto. Mal asunto en entidades cuyo diagnóstico es esencialmente clínico, basado en la historia. En ocasiones, incluso con testigos presenciales y con la ayuda de pruebas complementarias, el diagnóstico puede ser difícil. Nos encontramos entonces con esos impotentes informes de alta en los que el motivo de consulta coincide con el diagnóstico final (“pérdida de conciencia”).

En estos casos es conveniente fijarse en los testigos silenciosos: pistas que podemos extraer de la exploración física y que nos pueden orientar hacia la definición del evento: mordedura lingual, relajación de esfínteres, fracturas vertebrales, luxaciones de hombro… ¿Cómo son de fiables? En este artículo revisaremos la evidencia existente para optimizar nuestra orientación diagnóstica.

La mordedura lingual

Citada con frecuencia como un signo muy fiable de crisis epilépticas, mencionada ya por los hombres que hicieron la neurología (Romberg, Gowers, Charcot) en sus textos, los datos que respaldan su validez en el diagnóstico diferencial de la pérdida de conciencia son mayormente anecdóticos. Una revisión somera de lo publicado revela tan sólo dos estudios que hayan abordado este tema, con los resultados que recoge la siguiente tabla:

Como podéis ver hay muy pocos estudios sistemáticos sobre el tema, basados en el análisis de muy pocos pacientes. Lo que tenemos permite concluir, sin embargo, que, siendo un signo poco sensible, la mordedura lingual tiene sin embargo una elevada especificidad para el diagnóstico de crisis epilépiticas.

Un tema que se discute a veces, aún con menos fundamento, es la zona de la lengua donde está la mordedura. Sostenemos que la mordedura lateral es muy fiable para el diagnóstico de epilepsia, mientras que la mordedura de la punta de la lengua apuntaría a una pérdida de conciencia no epiléptica. Pues bien, de las dos series mencionadas, la de Hoefnagels no especifica la parte de la lengua mordida, mientras que en la de Benbadis ocho pacientes con laceración lingual lateral fueron diagnosticados de crisis epilépiticas; por su parte, de los 45 pacientes con síncopes uno tenía mordedura lingual y era en la punta. Parece flaca evidencia como para sacar grandes conclusiones…

Incontinencia urinaria

Es muy frecuente que, si la pérdida de conciencia cursó con incontinencia urinaria, el paciente sea referido al neurólogo asumiendo una etiología epiléptica. Sin embargo, en la serie de Hoefnagels antes referida, aparecía incontinencia urinaria en el 17% de las crisis y en el 33% de los síncopes. Parece claro por tanto que es un signo con despreciable sensibilidad y especificidad y que su contribución al diagnóstico diferencial es nula.

Con respecto a la incontinencia fecal, no hemos encontrado ningún estudio que abordase el tema.

Luxación del hombro

La luxación posterior del hombro es rara (3% de las luxaciones). El paciente se presenta con un hombro doloroso en rotación interna y bloqueo mecánico a la rotación externa. El diagnóstico es complicado, ya que la mitad de los casos no se aprecian en las proyecciones radiográficas anteroposterior y lateral

Este tipo de luxación se ha descrito en tres circunstancias: crisis epilépticas, resultado de un trauma de alta energía o tras una electrocución. En la práctica las dos últimas circunstancias son fácilmente identificables, por lo que si no están presentes puede asumirse con gran seguridad el diagnóstico de crisis epiléptica. Por su parte, la luxación bilateral se ha considerado patognomónica de crisis epiléptica.

Este artículo se basa, en su mayor parte en los datos que proporcionan Jon Stone y Ron Duncan en Practical Neurology 2006; 6: 64-65 (Tongue biting and in pseudoseizures and epilepsy)

La epilepsia mioclónica juvenil se considera el prototipo de la epilepsia generalizada idiopática, ya que sus crisis son generalizadas, también lo son las descargas eléctricas en el EEG, la exploración neurológica es normal y no hay evidencia de patología focal cerebral en la neuroimagen convencional. Existe sin embargo una creciente evidencia anatómica, fisiológica y cognitiva de anomalías focales en el lóbulo frontal en estos pacientes.

Se supone que las crisis asociadas a la epilepsia generalizada idiopática implican interacciones tálamocorticales que ponen en marcha un circuito reverberante entre núcleos talámicos específicos y amplias regiones del córtex. Sin embargo el córtex frontal tiene propiedades que podrían explicar la apariencia generalizada de la EMJ, incluyendo su conectividad con el tálamo y amplias conexiones con regiones corticales ipsilaterales y contralaterales que podrían explicar las mioclonias.

Desde el punto de vista anatómico, existe evidencia, derivada de varios trabajos de microscopía o resonancia magnética, de sutiles anomalías en el lóbulo frontal de los pacientes con EMJ (microdisgenesias focales corticales, incremento en el grosor de la sustancia gris mesial frontal, reducción de las concentraciones locales de M-metil-aspartato,…).

Por otro lado, la valoración cognitiva de estos pacientes recientemente ha proporcionado evidencias de disfunciones cerebrales focales del lóbulo frontal, que en algunos individuos pueden desembocar en problemas psicosociales.

Estas hipótesis son objeto de una viva controversia en nuestros días, ya que cuestionan tipificaciones nosológicas consideradas inamovibles e indudables, y deberán ser confirmadas o desmentidas por nuevos estudios. Las preguntas que suscitan los datos disponibles son muchas: ¿son las anomalías encontradas la causa de las crisis o su consecuencia? Y si son la causa de las crisis ¿cuál es su naturaleza? ¿Son estables a lo largo de la enfermedad o evolutivas?

En cualquier caso, e independientemente de cuáles sean las respuestas, suscitan reflexiones sobre la solidez del suelo científico que pisamos, sobre la certeza de que, bajo los adoquines, puede haber una playa y sobre la irrenunciable necesidad de someter al escrutinio de la ciencia y la reflexión incluso las más sacrosantas verdades.

El título y parte del contenido de este post se han inspirado en Fountain NB. A Frontal Assault on the Generalized Nature of Juvenile Myoclonic Epilepsy. Epilepsy Curr. 2008 November; 8(6): 152–153. Y en una esclarecedora discusión con el Dr. Juan Carriles. Gracias Juan.

Aunque no es tan “micro” como otras, hemos intentado resumir lo más posible la nueva propuesta de clasificación de las crisis epilépticas y las epilepsias propuesta por la ILAE en la revista Epilepsia. Como siempre, si tenéis cualquier comentario o sugerencia no dudéis en colgarlo.

Finalmente os presentamos la tercera, y última, parte del caso clínico.

Ante todo agradecer todos los comentarios, pues dotan de una viveza extraordinaria los contenidos inertes. Además, se potencia una comunicación que siempre es rica. Desde aquí agradecer una vez más vuestro interés. La presentación de este caso clínico tal vez sea la excusa que permita la publicación de otros sin que la intención sea mostrar casos extraordinarios que pongan en entredicho aquello que siempre hay que pensar en lo más frecuente, si no realizar un intercambio de ideas. Fruto de este intercambio también, y por qué no, nos agradaría que compartierais vuestros casos clínicos. ¿Quién será el primero?

Volviendo al caso que nos ocupa. Antes del empeoramiento descrito en la segunda parte, la situación de la paciente se mantenía estable en el sentido que presentaba un buen nivel de conciencia con apertura ocular espontánea, aunque sin respuesta a órdenes ni emisión de lenguaje y la persistencia de la paresia conocida (1/5) a nivel de la extremidad superior derecha. Sin embargo, una mañana nos encontramos a la paciente tal y como se describía en la presentación de la segunda parte. Para ser más específicos, detalle que con acierto se reclamaba desde los comentarios, transcribiré parte del curso clínico: “Afebril. Tensión arterial: 110/60 mmHg. Glucemia basal 195. Tendiente al sueño. Sin apertura ocular espontánea y con tendencia a la desviación ocular a la derecha. Plejia del miembro superior derecho. Leves y ocasionales sacudidas mioclónicas a nivel de la mano izquierda. Retirada simétrica de ambas extremidades inferiores al estímulo doloroso con un reflejo cutáneo plantar flexor bilateral. Auscultación cardíaca: ruidos cardíacos rítmicos a buena frecuencia. Auscultación pulmonar: murmullo vesicular conservado sin ruidos sobreañadidos. Abdomen: blando y sin impresionar de patológico”.

Inicialmente se solicitaron estudios analíticos y una TAC de cráneo urgentes (en nuestro centro no suelen solicitarse resonancias magnéticas de cráneo urgentes), así como un electroencefalograma por el sutil detalle constatado (no por el que os escribe) en la exploración. Los resultados analíticos mostraron los siguientes hallazgos: Hemograma: Hemoglobina 12.9, hematocrito 37.4, VCM 81.3 ↓, Leucocitos 9000 (80% N y 13% L) y plaquetas 329000. Coagulación: TP 1.23, TPPA 0.97 y fibrinógeno derivado 802 ↑. Bioquímica: Glucosa 180 ↑, Urea 81 ↑, creatinina 3.74 ↑, sodio 132 ↓, potasio 5.53 ↑, creatina cinasa 180 ↑, AST 22, ALT 12, bilirrubina total 0.40. PCR 6.46 ↑. Por tanto se ponía de manifiesto una situación de Insuficiencia Renal Aguda. La imagen de la TAC evidenció “pequeños focos de hemorragia córtico-subcortical en región temporo-parietal izquierda sin edema v asogénico ni efecto masa asociados. Signos de atrofia córtico-subcortical de predominio subcortical. Pequeño infarto lacunar en la cápsula externa derecha. Línea media centrada y cisternas basales permeables”.

Finalmente, el EEG mostró un trazado compatible con un estado epiléptico generalizado no convulsivo.

Por lo que respecta a las vicisitudes que ha despertado la necesidad de un EEG en este caso, se puede añadir, por ejemplo, el comentario que aparece en el libro Urgencias neurológicas del doctor Valentín Mateos en cuya página 28 se menciona que “para el diagnóstico [de un estado de mal epiléptico no convulsivo] es fundamental la práctica de un EEG”. Para la remisión del estado no convulsivo precisó de tratamiento con fenitoína y levetiracetam.

Si nos aventuramos a establecer una cronología de lo acontecido, se puede considerar que el tratamiento con aciclovir condujo a una situación de insuficiencia renal aguda (por nefrotoxicidad), que a su vez ocasionó una sobredosificación de las heparinas de bajo peso molecular que pudo facilitar el desarrollo de los pequeños focos hemorrágicos córtico-subcorticales en la región temporo-parietal izquierda, en el contexto de un paciente que está sufriendo una encefalitis herpética. Así, fruto de estas alteraciones la paciente entra en un estado epiléptico no convulsivo.

En respuesta a alguna de las cuestiones planteadas, probablemente una pauta de 0,6 cc diarios de fraxiparina, una vez descartada la hipótesis isquémica como fuente etiológica del cuadro sintomático inicial, se debería haber reconsiderado.

Por lo que respecta a la evolución de la paciente cabe comentarse que en el momento del alta, y tras las complicaciones varias, su exploración neurológica ponía de manifiesto una situación de vigilia con apertura ocular espontánea, disfasia de predominio motor y una severa paresia braquio-crural derecha. Durante este periodo fue sometida a controles mediante EEG y de neuroimagen.

Muchas gracias por vuestra atención.

American Epilepsy Society

Hace algunas semanas tuvo lugar en San Antonio, Texas, la Reunión Anual número 64 de la Sociedad Americana de Epilepsia. Las sesiones aún no están disponibles online, pero no es previsible que tarden mucho. Desde el año 2004, puntualmente, han venido archivando las conferencias de todas sus reuniones, y son accesibles gratuitamente para todo el mundo, en su página web. Lógicamente están en inglés, pero en todas sus reuniones se celebra un Simposium en español. El del año pasado giró en torno a las Malformaciones del Desarrollo Cortical.