Neuroferritinopatía

En el número de agosto de 2001 de la revista Nature Genetics se describía una nueva enfermedad, desconocida hasta entonces: la neuroferritinopatía, que se perfilaba como una enfermedad hereditaria por sobrecarga de hierro. De herencia autosómico dominante, la enfermedad suele iniciarse entre la segunda y la quinta década de la vida y cursa con movimientos anormales (corea, distonía, bradicinesia, rigidez) y disartria. También puede sumar signos cerebelosos y temblor postural. A diferencia de la enfermedad de Huntington, el deterioro cognitivo se limita a una disfunción subcortical del lóbulo frontal.

Conviene incluir la neuroferrinopatía en el diagnóstico diferencial de otras enfermedades neurológicas que cursan con signos clínicos similares. Así, la ataxia cerebelosa autosómica dominante (SCA-2, SCA3) y la DRPLA incluyen asimismo ataxia cerebelosa, temblor postural, corea, parkinsonismo y demencia. La neurodegeneración por díficit de pantotenato quinasa (la enfermedad antiguamente conocida como Hallervorden-Spatz) también cursa con acúmulo de hierro y se caracteriza por ataxia cerebelosa, distonía, parkinsonismo y demencia. La aceruloplasminemia, otra enfermedad neurodegenerativa con acúmulo de hierro, es una enfermedad recesiva rara, responsable de trastornos del movimiento, ataxia cerebelosa y demencia.

El diagnóstico de la neuroferritinopatía es difícil, pues sus síntomas de presentación pueden ser muy heterogéneos. La ferritina sérica no parece un buen predictor, y se han reportado niveles de ferritina normales o bajos en algunos pacientes. Sin embargo, dado que el hierro tiende a depositarse en diversos tejidos, como el hígado, riñones, músculos y piel, la enfermedad puede diagnosticarse por biopsia de la piel o de los músculos.

En la RM se evidencian depósitos de hierro y, en casos avanzados, degeneración quística de los ganglios basales. FTL es el único gen actualmente asociado con neuroferritinopatía, y se detecta mutado en el 80% de los pacientes.

No quitemos hierro al asunto

El hierro es esencial para multitud de funciones en el SNC, incluyendo la síntesis del DNA, la expresión génica, la mielinización, la neurotransmisión y el transporte electrónico mitocondrial, y tanto su acumulación como su depleción intracelular pueden obstaculizar la función normal y conducir a la muerte celular. El hierro tiende a acumularse en determinadas regiones con la edad, en enfermedades neurodegenerativas adquiridas como el Parkinson y el Alzheimer, y en enfermedades genéticas como la que nos ocupa.

Tras su absorción intestinal el hierro se liga a la transferrina y se distribuye por la circulación general. La barrera hematoencefálica supone un buen aislamiento para el SNC, y explica por qué en enfermedades sistémicas como la hemocromatosis no se produce acúmulo cerebral de hierro. El hierro es captado por las células endoteliales cerebrales que expresan un receptor de transferrina en su membrana, interiorizándolo en endosomas donde el hierro férrico se reduce a su forma ferrosa y se libera hacia el fluido intersticial. Los pies de los astrocitos expresan ceruloplasmina, la cual transforma nuevamente el hierro ferroso a férrico, el cual se liga de nuevo a transferrina. La transferrina se convierte así en la principal fuente de hierro para las neuronas. En el citosol la proteína de almacenaje ferritina secuestra el hierro libre, reduciendo sus niveles (su exceso predispone al estrés oxidativo y la citotoxicidad).

El hierro se acumula en el cerebro en función de la edad, sobre todo en la microglía y los astrocitos, pero también en los oligodendrocitos. Las áreas cerebrales más abundantes en hierro son el globus pallidus, substantia nigra, putamen, núcleo caudado, núcleo dentado y corteza frontal. En la actualidad están en investigación varios quelantes del hierro para el tratamiento de las enfermedades asociadas a trastornos de su homeostasis.