¿Warfarina o acenocumarol?

Los pacientes sometidos a tratamiento anticoagulante (TAO) representaban el 12,19 por cada 1.000 habitantes de la población total en España en el año 2003. La principal indicación del TAO es la fibrilación auricular (FA) (47,1%), seguida por las prótesis cardíacas mecánicas (18,6%) y las cardiopatías de origen reumático (12,4%) [1]. En pacientes con FA, el TAO disminuye los ictus cardioembólicos hasta en un 65%, y ajustando su dosis al INR su beneficio supera claramente al riesgo de hemorragia.

Recientemente se han publicado los resultados de los estudios donde se demuestra que el dagibatran, un nuevo anticoagulante oral, es por lo menos igual de eficaz que la warfarina, con las ventajas de tener menos interacciones farmacológicas, no necesitar controles ambulatorios para ajustar la dosis y menor riesgo de hemorragias, lo que puede significar el inicio del declive de la utilización de los anticoagulantes clásicos[2].

La historia de los anticoagulantes orales la conocemos todos. En 1921, Roderick describió una enfermedad hemorrágica en el ganado vacuno que ingería pasto con tréboles dulces infectados por un moho, señalando la existencia de una alteración en la coagulación en los animales enfermos que se corregía con la fracción de la protrombina de animales sanos. En 1948, Link en la Universidad de Wisconsin estudió esta enfermedad y descubrió el fármaco que se llamó inicialmente dicumarol y luego warfarina (Wisconsin Alumni Research Foundation), que se comercializó en 1954.

Más tarde se sintetizaron otras moléculas como el acenocumarol, el fenprocoumon y la fenindiona. En España se usan la warfarina y el acenocumarol, fármacos similares que actúan inhibiendo los factores II, VII, IX y X de la coagulación, pero con una vida media muy diferente, entre 31 a 51 horas para la warfarina frente a las 8-11 horas del acenocumarol.

Estas diferencias en la farmacocinética hacen que la warfarina sea mucho más lenta en su inicio de acción que el acenocumarol y que, al interrumpir el medicamento, su efecto se prolongue más en el tiempo, lo que podría ser importante en caso de pacientes con mala adherencia al tratamiento. La vida media más larga de la warfarina también explica porque la warfarina produce mayor estabilidad en la anticoagulación y mayor proporción de determinaciones de INR dentro del intervalo terapéutico que el acenocumarol [3]. Sin embargo, muchos médicos siguen prefiriendo el acenocumarol por su vida media más corta, que hace que sea más fácil ajustar la dosis y manejar cuando es necesario interrumpir el tratamiento [4]. Otra diferencia teórica sería la del riesgo de hemorragias, dado que está estrechamente asociado con la intensidad de la anticoagulación. Algunos autores han mostrado que los pacientes en tratamiento con acenocumarol tienen mayor riesgo de presentar INR de 6 o superior, comparados con los que están en tratamiento con anticoagulantes orales de vida media más larga.

Sin embargo, cuando analizamos la literatura científica, sorprende que apenas existan estudios comparativos entre la warfarina y el acenocumarol [3] y que la mayoría de los ensayos clínicos tanto en prevención primaria como secundaria se hayan hecho con la warfarina, extrapolándose los resultados al acenocumarol [5].

Sólo hemos encontrado 7 estudios que comparan los anticoagulantes cumarínicos, realizados en unidades de coagulación y mezclando pacientes con distintas indicaciones de anticoagulación, con pocos pacientes y seguimientos cortos, y con resultados discordantes.

En el primer trabajo publicado en 1994, Pattacini et al [6] estudiaron retrospectivamente 142 pacientes con warfarina comparándolos con un grupo control con acenocumarol de similares características. Analizaron 7071 determinaciones de INR con un total de 432 pacientes-año de tratamiento y encontraron que el control fue significativamente mejor en los pacientes con warfarina que en los de acenocumarol (72% dentro del rango terapéutico frente al 67% del grupo control con acenocumarol, p < 0.001).

Posteriormente, Barcellona [7] examinó 103 pacientes que empezaban con acenocumarol y luego les cambiaban a warfarina, comparando los 6 últimos meses con el primer fármaco, frente a los 6 primeros con el segundo. No encontraron diferencias en porcentaje de visitas con el INR en el intervalo terapéutico, 59% con acenocumarol y del 62% warfarina (p=0.4).

Gadisseur [8] también estudió el control de 228 pacientes con acenocumarol frente al fenprocoumon, anticoagulante con una vida media 140 horas. Se analizaron 724 determinaciones de INR con un total de 230 pacientes-año. El número de controles en rango terapéutico fue del 42.7% con fenprocumon frente al 36,5% con acenocumarol, con una diferencia de 6.1%, (IC: 3.0-9.3%) y por el tiempo en rango terapéutico también se controló mejor con el fenprocumon (fenprocumon 46.6%, acenocumarol 41.6%: con una diferencia del 5.0%, (IC: 1.3-8.6%). No observaron diferencias en cuanto a sangrados graves y concluyeron que el fenprocoumon permitía un mejor control que el acenocumarol.

Este mismo grupo [9] analizó retrospectivamente las bases de datos de 6 clínicas de coagulación en Holanda, con 22178 pacientes seguidos durante 3 años, de los que el 72% fueron tratados con acenocumarol y el resto fenprocumon. El 50% de los que recibieron fenprocoumon tenían el INR en rango terapéutico frente al 43% del acenocumarol (OR 1.32, 95% CI 1.24-1.41). Además, los pacientes con este fármaco necesitaban 15% menos de visitas y tenían valores de INR más estables.

El único estudio randomizado que se ha publicado es del Laporte en Francia[10] ,con 85 enfermos de los que sólo 6 tenían indicación de anticoagulación por enfermedad cardioembólica. El seguimiento se realizó durante 14 meses y no encontraron diferencias salvo en el índice de variablidad en las determinaciones del INR (0,18 para la warfarina, 9,28 para el acenocumarol, p 0,004).

En España también se han realizado trabajos estudiando este problema. Amián [11] analizó 53 pacientes con acenocumarol frente a 53 con warfarina de similares características. En el primer grupo se realizaron 728 controles con una media de 13,74 por paciente y en el segundo 800 con una media de 15,09 por paciente. Se cambió la dosis 214 veces en el grupo de la warfarina y 269 en el grupo del acenocumarol. No se recogieron diferencias en eventos tromboembólicos pero sí en las hemorragias: 17 pacientes asignados a la warfarina tuvieron 38 hemorragias (2 graves y 36 leves), frente a 6 pacientes del grupo del acenocumarol con 20 episodios (2 graves y 18 leves). Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la media de los controles (p = 0,04), la evolución de los controles (p < 0,001), la incidencia global de hemorragias (p = 0,008) y de hemorragias menores (p = 0,006). En el trabajo se concluye que el tratamiento con warfarina es más estable que con acenocumarol, aunque con más episodios hemorrágicos leves.

Recientemente se ha publicado un nuevo estudio retrospectivo comparando warfarina frente acenocumarol [4], sin que se observaran diferencias entre ambos fármacos. Se midió el porcentaje de visitas con el INR en el intervalo terapéutico, que fue del 65% en el grupo tratado con warfarina frente al 63,4% de que recibió acenocumarol (p = 0,22). En cambio, sí encontraron mayor riesgo de alcanzar INR superiores a 6 en el grupo del acenocumarol.

La Medicina Basada en la Evidencia representa el uso racional, explícito, juicioso y actualizado de la mejor evidencia científica aplicado al manejo de pacientes individuales. En este caso, la evidencia del uso del acenocumarol proviene de estudios descriptivos no experimentales comparativos y de estudios de casos y controles (Evidencia grado III). Aunque desde el punto de vista teórico hay argumentos a favor del uso de la warfarina sobre el acenocumarol, no está plenamente demostrada su superioridad si se mide como porcentaje de pacientes con INR en rango terapéutico. En cambio, sí se constata un número mayor de hemorragias menores con warfarina que con acenocumarol.

Los datos observacionales no siempre coinciden con los que se obtienen cuando se realiza el ensayo clínico, como ha ocurrido con el tratamiento hormonal sustitutivo en mujeres postmenopáusicas [12] y tampoco se pueden sustituir los objetivos clínicos en los ensayos por marcadores surrogados, como ha quedado evidente con la rosiglitazona, que pese a mejorar el control de la diabetes ha suscitado serias dudas sobre su beneficio cardiovascular en estudios de cohortes [12, 13]. Con los distintos anticoagulantes orales cumarínicos, pese a ser fármacos muy utilizados y con una tasa de efectos secundarios no desdeñable, no hay estudios prospectivos randomizados con suficiente número de pacientes y seguimiento prolongado que contesten a estas preguntas, y es poco probable que nunca los haya por su complejidad y coste.

BIBLIOGRAFIA

1. Navarro JL, C.J., Fernández MA, Fontcuberta J, Reverter JC, Gol-Freixase j, Tratamiento anticoagulante oral. Estudio coste/beneficio. Rev Adm Sanit, 2008. 6(3): p. 525-42.
2. Gage, B.F., Can We Rely on RE-LY? N Engl J Med, 2009. 361(12): p. 1200-1202.
3. Roncales, F.J., [Oral anticoagulants: warfarin or acenocumarol?]. Med Clin (Barc), 2008. 131(3): p. 98-100.
4. Oliva Berini, E., P. Galan Alvarez, and A.M. Pacheco Onrubia, [Comparison of quality and hemorragic risk of oral anticoagulant therapy using acenocoumarol versus warfarin]. Med Clin (Barc), 2008. 131(3): p. 96-7.
5. Hart, R.G., et al., Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med, 1999. 131(7): p. 492-501.
6. Pattacini, C., et al., A comparative study on the quality of oral anticoagulant therapy (warfarin versus acenocoumarol). Thromb Haemost, 1994. 71(2): p. 188-91.
7. Barcellona, D., et al., Warfarin or acenocoumarol: which is better in the management of oral anticoagulants? Thromb Haemost, 1998. 80(6): p. 899-902.
8. Gadisseur, A.P., et al., Therapeutic quality control of oral anticoagulant therapy comparing the short-acting acenocoumarol and the long-acting phenprocoumon. Br J Haematol, 2002. 117(4): p. 940-6.
9. Fihn, S.D., et al., Comparison of control and stability of oral anticoagulant therapy using acenocoumarol versus phenprocoumon. Thromb Haemost, 2003. 90(2): p. 260-6.
10. Laporte, S., et al., Compliance and stability of INR of two oral anticoagulants with different half-lives: a randomised trial. Thromb Haemost, 2003. 89(3): p. 458-67.
11. Amian, A., et al., [Comparative study of the stability of oral anticoagulant treatments (warfarin vs acenocoumarol)]. Sangre (Barc), 1996. 41(1): p. 9-11.
12. Writing Group for the Women’s Health Initiative, I., Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women: Principal Results From the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA, 2002. 288(3): p. 321-333.
13. Psaty, B.M. and C.D. Furberg, Rosiglitazone and cardiovascular risk. N Engl J Med, 2007. 356(24): p. 2522-4.