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Her Majesty The Queen Against the Interferons

13/ 01/ 11
london calling, por Piero Sierra en Flickr

Los recursos son limitados. Esta idea tan sencilla es la clave de la gesti√≥n de cualquier sistema de salud. La llegada de f√°rmacos nuevos, generalmente m√°s caros, ponen a los gestores en un aprieto. Estos medicamentos pueden servir, por ejemplo, para aumentar la supervivencia de un enfermo durante meses o incluso a√Īos. Pueden servir para reducir el n√ļmero de ataques de una enfermedad cr√≥nica o incluso frenar su progresi√≥n. A pesar de que a nivel individual puedan ser efectivos, su coste-efectividad a nivel global puede llevar a un Servicio p√ļblico de Salud a decidir no financiarlo.

La historia que os contamos hoy comienza hace 8 a√Īos, con la decisi√≥n por parte del Instituto Nacional de Salud del Reino Unido (NIH) de no financiar tratamientos inmunomoduladores para la esclerosis m√ļltiple.

¬ŅQu√© son la esclerosis m√ļltiple y el tratamiento inmunomodulador?

La esclerosis m√ļltiple es una enfermedad cr√≥nica inflamatoria del sistema nervioso central. Su forma m√°s frecuente cursa en brotes durante los cuales el paciente puede ver afectadas funciones como su visi√≥n, su movilidad, el equilibrio o por ejemplo la sensibilidad. Con el tiempo la enfermedad puede progresar y causar una discapacidad permanente y no s√≥lo durante los brotes. En algunas formas la discapacidad es progresiva desde el inicio. Si quer√©is saber m√°s sobre esta enfermedad os recomendamos la sesi√≥n de nuestro compa√Īero Pedro Oliva en la que hace un excelente resumen del conocimiento actual sobre esta patolog√≠a.

Durante la √ļltima d√©cada la primera linea de tratamiento para modificar la progresi√≥n de la enfermedad han sido los interferones beta y el acetato de glatir√°mero. La evidencia en la que se basa su recomendaci√≥n para el tratamiento de Esclerosis M√ļltiple Remitente Recurrente (EMRR) se encuentra en ensayos cl√≠nicos realizados en los a√Īos 90. La mayor parte de estos estudios se centra en un periodo de seguimiento de entre uno y dos a√Īos (aunque alguno continu√≥ el estudio varios a√Īos m√°s) en los que, a pesar de algunas limitaciones metodol√≥gicas, se observ√≥ una reducci√≥n de las tasa de brotes, disminuci√≥n de la discapacidad y de la carga lesional objetivada por Resonancia magn√©tica. En los a√Īos siguientes, una vez sentada la indicaci√≥n, los estudios se dirigieron a la comparaci√≥n entre distintas formulaciones, entre los distintos f√°rmacos, al estudio de tolerabilidad y efectos adversos y a la indicaci√≥n en otras modalidades de enfermedades desmielinizantes (EM secundariamente progresiva y en el s√≠ndrome cl√≠nico aislado).

El esquema de riesgo compartido

Stephan Wermuth en BigPicture

En 2002 el NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence), un organismo dependiente del sistema nacional de salud brit√°nico, public√≥ un informe sobre el coste-efectividad de los tres interferones beta (Avonex, Betaseron y Rebif) y del acetato de glatir√°mero (Copaxone) en el tratamiento de la esclerosis m√ļltiple. La conclusi√≥n fue pol√©mica: no recomendaban al servicio p√ļblico de salud (NIH) financiar estos f√°rmacos. Para decidir esto utilizaron un modelo econ√≥mico, el ScHARR, que obten√≠a los datos de la evoluci√≥n natural de la enfermedad de una cohorte hist√≥rica Canadiense en los a√Īos 80, los de la progresi√≥n de la enfermedad en pacientes tratados los tomaba de los ensayos cl√≠nicos de cada f√°rmaco, datos sobre la calidad de vida de los pacientes del MSTrust, y datos sobre los precios de informes de la industria farmac√©utica. Todo ello entraba en una f√≥rmula que establec√≠a el coste-efectividad de los tratamientos y el resultado fue desfavorable para una predicci√≥n de 20 a√Īos.

Ese mismo a√Īo el Departamento de Salud, probablemente presionado por la movilizaci√≥n de asociaciones de pacientes y profesionales, lleg√≥ a un acuerdo con las compa√Ī√≠as farmac√©uticas. Los pacientes podr√≠an acceder a los f√°rmacos a trav√©s de lo que llamaron un esquema de riesgo compartido (a partir de aqu√≠ nos referiremos a dicho estudio como a “el Esquema”. Los pacientes tratados ser√≠an monitorizados estrechamente para confirmar el coste-efectividad del tratamiento en lo que ser√≠a el mayor estudio de cohortes en EM del Reino Unido. El beneficio esperable se obtendr√≠a de una cohorte canadiense de pacientes con esclerosis m√ļltiple. Los f√°rmacos se pagar√≠an a un precio cercano al coste de mercado (alrededor de 9000‚ā¨ al a√Īo), pero se reducir√≠an si la mejor√≠a en los pacientes fuese inferior a la esperada en el modelo ScHARR.

El esquema tard√≥ tres a√Īos en ponerse en marcha. Se contrataron a 120 enfermeras trabajando en un total de 73 centros. Se calcula que el precio total del estudio incluyendo los medicamentos fue de 50 millones de libras cada a√Īo para una cifra de 5000 pacientes. En 2007 se publicaba un documento de la MS society y de las cuatro casas comerciales en el que se habla de una cifra total de 10000 pacientes, por lo que el coste del estudio ser√≠a de hasta 100 millones de libras anuales.

El informe de la polémica

El primer informe sobre los resultados del Esquema se public√≥ en 2009, con los datos correspondientes a los 3 primeros a√Īos de seguimiento. La progresi√≥n de la enfermedad no s√≥lo fue peor que en lo predicho por el modelo publicado por el NICE, sino que el grupo con tratamiento inmunomodulador ten√≠a una peor evoluci√≥n que la esperada para el grupo sin tratamiento en el modelo SCHARR. Seg√ļn el acuerdo los datos a los dos a√Īos de estudio ser√≠an tomados como referencia para fijar el precio de los f√°rmacos. Dado que los resultados eran tan negativos que los tratados ten√≠an peor evoluci√≥n que los no tratados (aunque fuera en otra cohorte), el ajuste del precio hubiera supuesto reducirlo a 0 libras.

A pesar de lo espectacular del resultado la recomendaci√≥n del grupo encargado del estudio no fue reducir el precio, sino que se consider√≥ que “era prematuro en ese momento alcanzar cualquier decisi√≥n de modificar el precio de los f√°rmacos sin nuevos an√°lisis y seguimientos”.
Dieron 3 razones para esta decisión:
1- Utilizar como grupo de control una cohorte histórica Canadiense era inadecuado, ya que la epidemiología de la enfermedad podría haber cambiado con el tiempo.
2- El estudio ten√≠a un dise√Īo que asum√≠a que la discapacidad de los pacientes no podr√≠a mejorar. Esto es por culpa de la forma en que se recogi√≥ el estudio canadiense que se utiliz√≥ como control. Para poder compararlo se us√≥ un dise√Īo similar, y no contempla que la discapacidad pudiera disminuir con el tiempo.
3- El coste y eficacia usados en el modelo ScHARR podrían haber subestimado el impacto de la discapacidad evitada gracias al tratamiento, subestimando por tanto el valor del tratamiento.

Voces críticas

marcas comerciales inteferon y acetato glatir√°mero

Todos estos argumentos han sido criticados duramente, as√≠ como el hecho de haberse retrasado al menos dos a√Īos en publicar el primer informe.
Respecto al uso de controles hist√≥ricos de una cohorte de Canad√° los cr√≠ticos dicen que es algo que ya se sab√≠a que era inadecuado al comienzo del estudio, y que continuar con el esquema no va a resultar en nuevas evidencias que cambien estos hechos. Respecto a los problemas metodol√≥gicos para medir la discapacidad es interesante la cr√≠tica de el grupo de G C Ebers. √Čstos plantearon los resultados de un estudio independiente en los brazos de placebo de 31 ensayos cl√≠nicos en esclerosis m√ļltiple. Demostraron que las dos variables principales para medir discapacidad en el esquema de riesgo compartido (modificaciones de la puntuaci√≥n en escalas de discapacidad a corto plazo y tasa de brotes) no eran v√°lidas. Vieron c√≥mo pacientes en el grupo de placebo empeoraban tan frecuentemente como mejoraban, en cantidades equivalentes a las consideradas por los ensayos cl√≠nicos como progresi√≥n de la enfermedad, por lo que cambios peque√Īos en el EDSS (una escala de discapacidad) en un periodo de dos a√Īos no ser√≠a suficiente para predecir el curso en los a√Īos siguientes. Tampoco valdr√≠a para predecir la evoluci√≥n la tasa de brotes, a pesar de que en el Esquema fue clara la disminuci√≥n de este √≠ndice.

Estas cr√≠ticas coinciden en que los fallos de dise√Īo del estudio podr√≠an derivar en de dos actuaciones posibles: frenar el esquema de riesgo compartido, dejando de financiar las 4 sustancias, o como segunda opci√≥n continuar con el esquema, dando validez a sus conclusiones, y por tanto reducir el precio de los f√°rmacos seg√ļn lo convenido.

Lo que denuncian es que no se tome ninguno de estos dos caminos, y que en cambio se achaque a estos fallos de dise√Īo (que se conoc√≠an al inicio del ensayo) la decisi√≥n de continuar el estudio sin disminuir el precio de los f√°rmacos, alegando que las conclusiones no son valorables.

Por otro lado se ataca la falta de independencia del grupo responsable del esquema, sugiriendo que la industria farmacéutica ha tenido un papel importante en la toma de estas decisiones. Tendremos que esperar la siguiente hornada de cables de Wikileaks para ver si se descubre algo sobre el tema, mientras tanto consideraremos que son acusaciones sin fundamento.

¬ŅSupone el fracaso de los esquemas de riesgo compartido?¬Ņno sirven para nada los interferones?

Algunas de las cr√≠ticas que os hemos comentado parecen contradictorias. Por una lado hablan de la inefectividad de los interferones que demuestran los resultados, pero por otro nos habla de todos los errores metodol√≥gicos en los que incurre el esquema de riesgo compartido. Es un estudio no ciego, no randomizado, con un grupo de control hist√≥rico, y que usa una medida de la discapacidad de la esclerosis m√ļltiple que los mismos cr√≠ticos consideran como poco adecuada. ¬ŅEn qu√© quedamos, hacemos caso a los resultados o no? Si un estudio as√≠ concluyera en una recomendaci√≥n positiva para un nuevo f√°rmaco, ¬Ņapoyar√≠a alguno de estos cr√≠ticos su administraci√≥n basada en una evidencia tan cuestionable? No creemos que la utilidad de estos f√°rmacos pueda establecerse por los resultados de este estudio, y nos remitimos a los ensayos cl√≠nicos disponibles de cada medicamento (patrocinados por las casas comerciales correspondientes, pero como dir√≠an al final de una pel√≠cula de Conan: eso es otra historia), con resultados recientes de estudios con per√≠odos de hasta 15 a√Īos de seguimiento.

Otros llaman la atenci√≥n sobre los beneficios que ha supuesto para los pacientes la creaci√≥n del Esquema. Hay que tener en cuenta que la implantaci√≥n de este estudio ha supuesto la creaci√≥n de una extensa red de cuidados especializados para la esclerosis m√ļltiple, con m√°s de 250 enfermeras, que contribuyen al bienestar de estos pacientes (y de los no tratados) mucho m√°s all√° de la administraci√≥n de tratamiento. Tambi√©n est√°n los miles de brotes que los f√°rmacos han prevenido, con el impacto socioecon√≥mico que esto supone, independientemente de que el √≠ndice de recurrencias no sea un buen indicador de progresi√≥n de la enfermedad.

Es una situaci√≥n complicada en la que los que llevan las de perder son los pacientes. Por un lado los pacientes con EM, a los que no podemos decirles cu√°l es la causa de su enfermedad, cu√°l va a ser su progresi√≥n, ni podemos ofrecerles una cura. Por el otro los pacientes con enfermedades diferentes, que ven reducido el presupuesto del sistema de salud por gastarlo en f√°rmacos con un dudoso coste-efectividad (al menos desde el punto de vista del propio sistema de salud). Las patentes de los interferones comienzan a caducar, con el consiguiente descenso en sus precios, con formulaciones m√°s asequibles. El a√Īo que viene comenzar√°n a comercializarse la nueva generaci√≥n de f√°rmacos inmunomoduladores, con resultados muy prometedores en los ensayos cl√≠nicos con los que se han presentado. Por supuesto su precio estar√° a la altura de las expectativas puestas en su efectividad. Antes de la llegada de los refuerzos esperamos el segundo informe del esquema de riesgo compartido, que se anuncia para finales de este a√Īo. Han cambiado el grupo control, y prometen resolver algunos de los fallos que hemos comentado.

Polémicas aparte, hay algo en este estudio británico que es digno de elogio: un sistema de salud trata de averiguar que efectividad tienen los fármacos en los que se gasta el dinero para decidir su forma de actuación en el futuro. Aunque la metodología haya sido incorrecta, y la negociación del precio con la industria farmacéutica haya fracasado, el hecho de intentar gastar el dinero de una forma más responsable es encomiable.

En nuestro pa√≠s la mayor parte de ensayos cl√≠nicos son patrocinados por las compa√Ī√≠as que est√°n detr√°s de cada f√°rmaco, luchando por hacerse con una indicaci√≥n de tratamiento y un sitio en las gu√≠as cl√≠nicas, para disfrutar luego de la rutina recetadora de los m√©dicos. Por supuesto que para recomendar un tratamiento nos basamos en evidencias cient√≠ficas, pero el modelo actual s√≥lo permite prosperar a la evidencia cient√≠fica que sale de la casa comercial. Estamos en crisis y la sanidad p√ļblica ya no puede sostener un modelo de todo para todos a cualquier precio. Puede que la estrategia del NIH brit√°nico no fuera la adecuada, y que fallase la metodolog√≠a, pero su objetivo es el que debemos perseguir en cualquier sistema de salud: un uso responsable de los recursos.