En diciembre el Doctor Carlos Hernández Lahoz publicaba en esta página un artículo original titulado “La enfermedad neurológica por intolerancia al gluten”. En este artículo hacía una revisión de la afectación neurológica causada por la reacción inflamatoria desencadenada por la gliadina. No solo describe cómo la enfermedad neurológica puede anteceder a la enteropatía con la presentación de ataxia, neuropatía axonal o epilepsia entre otras patologías, sino que presenta la visión de algunos autores como Hadjivassiliou para los que la intolerancia al gluten es en sí misma una enfermedad que provoca respuesta autoinmune multisistémica, con variados síndromes y plurales autoanticuerpos. La EC sería la afectación intestinal por esa causa y los diferentes síndromes neurológicos compondrían la enfermedad neurológica por gluten.

A lo largo de los últimos cuatro meses este artículo ha sido uno de los más leídos de nuestra página, y ha recibido múltiples respuestas por parte de médicos y pacientes que han aportado su punto de vista sobre esta enfermedad, en una apasionante discusión.

Hoy presentamos la respuesta del Doctor Carlos H. Lahoz, agradeciéndole una vez más su aportación a neurobsesión.com, así como también a todos aquellos que habéis colaborado con vuestros comentarios.

La enfermedad neurológica por intolerancia al gluten

En respuesta a algunos comentarios que esta revisión neurológica ha suscitado, quedan aquí consignados los siguientes. La prevalencia de la enfermedad celíaca va en aumento. Green et al. suben en cada sucesiva revisión las cifras. De una prevalencia del 1/266 (próxima al 0,5%), que dan en el 2003 (Green PHR and Jabri B. “Coeliac disease”. Lancet 2003; 362: 383-91) pasan a casi el 1%, en el 2007 (Green PHR and Cellier C. Celiac disease. N Engl J Med 2007; 357: 1731-43), sumadas las formas del niño y del adulto.

El incremento de la prevalencia de una enfermedad autoimmune no es exclusivo de la celíaca y tiene varias causas. La emersión de nuevos casos cuando aparecen pruebas diagnósticas más sensibles o terapias más eficaces, es una de ellas. Uría DF et al investigaron, en nuestra comunidad, la prevalencia de la esclerosis múltiple, otra enfermedad de base autoinmune, en el período crítico en que se extendió la RM como herramienta diagnóstica y aparecieron los Interferones, como primer tratamiento moderno. La prevalencia casi se triplicó en dos estudios, distantes 6 años, en la misma población y con igual metodología, sin haber ocurrido ningún estallido epidémico ni cambio social importante, pasando del 23/100,000 (Epidemiología de la esclerosis multiple en Asturias. Neurología 1991; 6: 41-5) al 65/100,000 (Multiple Sclerosis in Gijón. Acta Neurol Scand 1997; 96: 375-9).

Hopper AD et al. revisan la prevalencia de la celíaca del adulto y dicen que hay un cambio de paradigma. La forma del adulto es ahora mucho más frecuente que la forma pediátrica, con un ratio de 9:1. Y recogen, de los estudios internacionales, que la celíaca afecta al 0,5-1% de todos los adultos (Hopper AD et al. Adult coeliac disease. BMJ 2007; 335: 558-62).

De los marcadores genéticos de susceptibilidad a la celíaca, el más importante es el genotipo DQ2. Su prevalencia en la población general varía entre el 25-40%. En la revisión de Green et al (2007) se recoge el 30-40% y en la de Hopper et al (2007), el 25%. Esta última cifra es la consignada en nuestra revisión: “La enfermedad neurológica por intolerancia al gluten”, aparecida en NEUROBSESION. Se basa en los análisis hechos a los donantes de sangre, en Asturias, por la unidad de inmunogenética del HUCA y en estricta epidemiología descriptiva es una prevalencia aproximada.

La principal recomendación terapéutica en la enfermedad celíaca es una dieta sin gluten (DSG), estricta y continuada. Puede hacerse bajo esa etiqueta una dieta excelente, tanto en lo nutritivo como en lo aperitivo. Aunque hay limitaciones que generan molestias y alternativas que encarecen los productos alimenticios. El estímulo para crear hábitos nuevos debe tener como meta la mejoría sintomática y a largo plazo la evolución más favorable de la enfermedad. Sin embargo, un 30% de celíacos tienen pobre respuesta a la DSG. Una de las primeras causas es su mala adherencia a la misma (Green PHR, 2007). La ingeniería agroalimentaria posiblemente ofrecerá algún día algo tan serio como trigos sin gluten. Al fin y al cabo, múltiples modificaciones genéticas de los vegetales están al alcance de todo el mundo, como uvas sin pepitas, tomates resistentes a hongos o pimientos multicolores.

La transglutaminasa tisular tipo 2 (TGt-2) es una enzima de la mucosa intestinal, que se identificó como el auto-antígeno frente al que reaccionaban los anticuerpos anti-endomisio (AEM). Desde hace poco más de una década, los Ac anti- TGt-2 IgA son el único marcador serológico para la detección de la enfermedad celíaca, en la práctica clínica (Dieterich W et al. Identification of tissue transglutaminase as the auto-antigen of celiac disease. Nat Med 1997 ; 3 : 797-801). Ello se debe a su fácil realización, bajo coste por técnica comercial de ELISA y elevadas sensibilidad y especificidad, próximas al 90%. Pero si bien es cierto que son excelentes marcadores de celíaca con marcada enteropatía, también se ha comprobado que su sensibilidad disminuye cuando no hay atrofia de las vellosidades intestinales, o es muy leve. La positividad depende directamente de la intensidad y gravedad de la lesión histológica duodenal. Por tanto, su utilidad para la detección de las formas del adulto con escasa enteropatía, es escasa (Tursi A et al. Prevalence of anti-tissue transglutaminase antibodies in different degrees of intestinal damage in celiac disease. J Clin Gastroenterol 2003; 36: 219-2123-25). Tampoco obviamente la determinación sirve en los casos de déficit de IgA.

Entre los síndromes neurológicos que se asocian a la enfermedad celíaca del adulto, (o si se quiere utilizar una terminología más cercana) entre las manifestaciones neurológicas por sensibilidad o intolerancia al gluten, la más frecuente es la ataxia cerebelosa. Los investigadores que más se han ocupado del tema han tenido que demostrar con tenacidad: primero, que la asociación era una realidad a la que pusieron nombre (Hadjivassiliou M et al. Clinical, radiological, neurophysiological and neuropathological characteristics of gluten ataxia. Lancet 1998 ;352: 1582–5); segundo, que el daño neuronal estaba relacionado con mecanismos de autoinmunidad (Hadjivassiliou M et al. Autoantibodies in gluten ataxia recognize a novel neuronal transglutaminase. Ann Neurol 2008; 64: 332-43); y tercero, que en ausencia de enteropatía, los marcadores habituales no detectan las manifestaciones neurológicas por sensibilidad al gluten, teniendo que ser utilizados otros marcadores más sensibles y específicos de órgano (Hadjivassiliou M et al. Gluten sensitivity: from gut to brain. Lancet Neurol 2010; 9: 318-30).

En la ataxia por gluten menos del 10% de los pacientes tienen síntomas gastrointestinales. Un tercio tienen evidencia de enteropatía celíaca en la biopsia, que viene a coincidir con el 38% de positividades de los Ac anti- TGt-2 IgA. Sin embargo, si en el screening incluimos marcadores más órgano específicos, las positividades son mayores: 44% para Ac anti-péptidos de la gliadina desaminada (Ac anti-DGP) y 56% para Ac anti- TGt-6 (una isoenzima presente en el tejido cerebral) IgG/IgA. Por otra parte, el 60% de las ataxias por gluten asocian una neuropatía axonal, según criterios neurofisiológicos.

La respuesta al tratamiento de la ataxia por gluten con DSG depende de la duración de la ataxia. La prolongada exposición al gluten, en personas susceptibles, lleva a la pérdida de células de Purkinje y a la irreversible atrofia del córtex cerebeloso. La respuesta favorable sólo es posible con actuaciones precoces. Se han recogido unos cuantos casos, pero faltan estudios controlados. Es evidente que cuando se sigue una DSG estricta y continuada, bajan los títulos de los Ac circulantes, pero aún pueden estar presentes 6-12 meses después del comienzo de la dieta; aunque finalmente se negativizan (Hadjivassiliou M, 2010). En una corta serie, sin enteropatía, se realizó un estudio observacional, con la impresión de mejoría en las escalas clínicas tras el tratamiento con inmunoglobulinas (Burk K et al. Effectiveness of intravenous immunoglobin therapy in cerebellar ataxia associated with gluten sensitivity. Ann Neurol 2001; 50: 827–8).

La enfermedad neurológica por intolerancia al gluten

El trigo y otros cereales que forman parte creciente de nuestra dieta, además de almidón, contienen gluten. Es éste un conjunto proteico que dota a la harina de características panificables, tales como esponjosidad y corteza crujiente. Los cultivos enriquecidos con abonos nitrogenados cada vez producen granos con más alto contenido en gluten y cada vez las plantas se parecen menos al cereal salvaje.

La alfa-gliadina es un péptido de 33 aminoácidos, que forma parte de una de las proteínas del gluten. Resiste la acción de las proteasas y está dotada de alta inmunogenicidad. Se supone que, en sujetos con predisposición genética, ligada a la región HLA del cromosoma 6, es capaz de interaccionar con el sistema inmune dando respuesta inflamatoria.

La intolerancia al gluten produce enteropatía y malabsorción desde la infancia, la enfermedad celíaca (EC) clásica. En las diferentes poblaciones de enfermos celíacos se encuentra una fuerte asociación con las moléculas HLA DQ2, que codifican los genes DQA1*0501 y DQB1*0201. La molécula DQ2 se encuentra en el 95 de los enfermos celíacos, comparado con el 25 % de los controles sanos. Los pocos celíacos DQ2 negativos, en su mayoría, expresan alelos HLA DQ8 (1).

Sin embargo, hay una forma de intolerancia al gluten, propia de sujetos adultos, quizás menos predispuestos genéticamente que los anteriores, que cursa con poca o nula enteropatía, siendo más comunes la afectación de otros órganos o sistemas. Esta situación es muy frecuente y se da en el 1% de la población (2)·

El sistema nervioso (SN) es una diana importante donde el daño neuronal ocurre por inflamación reactiva a la gliadina y no por déficit de nutrientes o vitaminas, ocurriendo al final cambios degenerativos (3).

Estos casos son difíciles de reconocer, pues las descripciones parten del hallazgo concomitante de EC y lesión del SN, central o periférico, precediendo muchas veces la clínica neurológica a la digestiva. Ni que decir tiene que la afectación neurológica es la más grave y quedan secuelas irreversibles, cuando la neurodegeneración ha culminado el proceso (4).

Las entidades mejor estudiadas son: la ataxia cerebelosa por gluten, la epilepsia occipital con calcificaciones en niños y la neuropatía periférica axonal. Pero también se han descrito múltiples casos con una extensa y variada miscelánea de síndromes neurológicos y psiquiátricos (4-9).

En estos procesos es común el hallazgo de anticuerpos (Ac) en suero y LCR, el cual suele aumentar su contenido proteico, pero sin pleocitosis. También hay depósito de Ac en la mucosa intestinal y en el tejido nervioso afecto. Los más estudiados han sido los Ac anti-gliadina y anti-transglutaminasa tisular (TGt) IgA (10).

Desde el punto de vista conceptual emergen dos opiniones: (1) La de quienes ven asociadas las
manifestaciones neurológicas de la EC del adulto a una enteropatía poco explícita, por el bajo tipo de afectación de la mucosa intestinal, según la clasificación de Marsh, pero todavía dando prioridad como órgano diana de afectación al intestino. (2) La de los que mantienen que la intolerancia al gluten es en sí misma una enfermedad que provoca respuesta autoinmune multisistémica, con variados síndromes y plurales autoanticuerpos. La EC sería la afectación intestinal por esa causa y los diferentes síndromes neurológicos compondrían la enfermedad neurológica por gluten (11).

La aproximación a estos pacientes debería hacerse desde la enfermedad autoinmune: (1) Estudio del perfil clínico. En adultos, ataxias cerebelosas y neuropatías periféricas sin causa aclarada y en ocasiones, otros síndromes no bien etiquetados. En niños, epilepsias focales sin filiación. (2) Investigación del perfil autoinmune: si hay otra enfermedad autoinmune concomitante, ya que no es infrecuente la intersección de varias y un amplio estudio de anticuerpos en suero (12).

Aquí se incluyen los Ac anti-TGt IgA de la EC, los anti-nucleares (ANA), que son muy generales, pero orientativos de autoinmunidad y los Ac anti-tiroperoxidasa (TPO), dirigidos contra el tejido tiroideo, y otros. El estudio inmunológico básico del LCR incluye:bandas oligoclonales (BOC) y síntesis de IgG. En cuanto a neuroimagen, se prefiere la RM, con refuerzo de gadolinio para captar la neuroinflamación. Y si algunos de los datos anteriores son positivos, biopsia duodenal, un procedimiento de baja invasividad para el diagnóstico histológico de EC.

Todo retraso diagnóstico deja vía libre a la progresión del proceso, que puede cursar linealmente o lo que es más frecuente, con agravaciones temporales. Al final están la pérdida neuronal, más o menos extensa, y la irreversibilidad. La intolerancia al gluten, cuando es diagnosticada precozmente, permite, en cambio, impedir esa evolución y aún revertir algunos de los síntomas, mediante la dieta sin gluten (DSG).

El tópico no ha concluido y quedan aún bastantes cuestiones para las que no tenemos respuesta. Un ejemplo: Por qué algunas ataxias esporádicas del adulto, aparentemente no celíacas, porque no se detectan anticuerpos, mejoran con DSG. Autores de la experiencia de Hadjivassiliou et al. la recomiendan, cuando no se tenga otra evidencia, como algo mejor que no hacer nada (13).

Bibliografía:
1. Green P and Cellier C. Celiac disease. N Engl J Med 2007; 357: 1731-43
2. Hopper AD, Hadjivassiliou M, Butt S et al. Adult coeliac disease. BMJ 2007; 335: 558-62
3. Hadjivassiliou M, Maki M, Sanders DS et al. Autoantibody targeting of brain and intestinal transglutaminase in gluten ataxia. Neurology 2006; 66: 373-7
4. Bürk K, Bösch S, Müller CA et al. Sporadic cerebellar ataxia associated with gluten sensitivity. Brain 2001; 124: 1013-9
5. Hadjivassiliou M, Grünewald RA, Chattopadhyay AK. Clinical, radiological, neurophysiological, and neuropathological characteristics of gluten ataxia. The Lancet 1998; 352: 1582-1585
6. Hadjivassiliou M, Sanders DS, Woodroofe N et al. Gluten ataxia. The Cerebellum 2008; 7: 494-8
7. Taylor I, Scheffer IE, Berkovic SF. Occipital Epilepsies: identification of specific and newly recognized syndromes. Brain 2003; 126: 753-69
8. Hadjivassiliou M, Grünewald RA, Kandler RH et al. Neuropathy associated with gluten sensitivity. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 1262-6
9. Bushara KO. Neurologic presentation of celiac disease. Gastroenterology 2005; 128: S92-7
10. Hadjivassiliou M, Aeschlimann P, Strigun A et al. Autoantibodies in gluten ataxia recognize a novel neuronal transglutaminase. Ann Neurol 2008; 64: 332-43
11. Ford RPK. The gluten syndrome: a neurological disease. Medical Hypotheses 2009; 73: 438-40
12. Hernández Lahoz C, Rodríguez S, Tuñón A et al. Remisión clínica sostenida en una paciente con esclerosis múltiple remitente-recurrente y enfermedad celíaca con dieta sin gluten durante 6 años. Neurologia 2009; 24: 213-5
13. Hadjivassiliou M, Davies-Jones GAB, Sanders DS et al. Dietary treatment of gluten ataxia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74: 1221-4