Los recursos son limitados. Esta idea tan sencilla es la clave de la gestión de cualquier sistema de salud. La llegada de fármacos nuevos, generalmente más caros, ponen a los gestores en un aprieto. Estos medicamentos pueden servir, por ejemplo, para aumentar la supervivencia de un enfermo durante meses o incluso años. Pueden servir para reducir el número de ataques de una enfermedad crónica o incluso frenar su progresión. A pesar de que a nivel individual puedan ser efectivos, su coste-efectividad a nivel global puede llevar a un Servicio público de Salud a decidir no financiarlo.
La historia que os contamos hoy comienza hace 8 años, con la decisión por parte del Instituto Nacional de Salud del Reino Unido (NIH) de no financiar tratamientos inmunomoduladores para la esclerosis múltiple.
¿Qué son la esclerosis múltiple y el tratamiento inmunomodulador?
La esclerosis múltiple es una enfermedad crónica inflamatoria del sistema nervioso central. Su forma más frecuente cursa en brotes durante los cuales el paciente puede ver afectadas funciones como su visión, su movilidad, el equilibrio o por ejemplo la sensibilidad. Con el tiempo la enfermedad puede progresar y causar una discapacidad permanente y no sólo durante los brotes. En algunas formas la discapacidad es progresiva desde el inicio. Si queréis saber más sobre esta enfermedad os recomendamos la sesión de nuestro compañero Pedro Oliva en la que hace un excelente resumen del conocimiento actual sobre esta patologÃa.
Durante la última década la primera linea de tratamiento para modificar la progresión de la enfermedad han sido los interferones beta y el acetato de glatirámero. La evidencia en la que se basa su recomendación para el tratamiento de Esclerosis Múltiple Remitente Recurrente (EMRR) se encuentra en ensayos clÃnicos realizados en los años 90. La mayor parte de estos estudios se centra en un periodo de seguimiento de entre uno y dos años (aunque alguno continuó el estudio varios años más) en los que, a pesar de algunas limitaciones metodológicas, se observó una reducción de las tasa de brotes, disminución de la discapacidad y de la carga lesional objetivada por Resonancia magnética. En los años siguientes, una vez sentada la indicación, los estudios se dirigieron a la comparación entre distintas formulaciones, entre los distintos fármacos, al estudio de tolerabilidad y efectos adversos y a la indicación en otras modalidades de enfermedades desmielinizantes (EM secundariamente progresiva y en el sÃndrome clÃnico aislado).
El esquema de riesgo compartido
En 2002 el NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence), un organismo dependiente del sistema nacional de salud británico, publicó un informe sobre el coste-efectividad de los tres interferones beta (Avonex, Betaseron y Rebif) y del acetato de glatirámero (Copaxone) en el tratamiento de la esclerosis múltiple. La conclusión fue polémica: no recomendaban al servicio público de salud (NIH) financiar estos fármacos. Para decidir esto utilizaron un modelo económico, el ScHARR, que obtenÃa los datos de la evolución natural de la enfermedad de una cohorte histórica Canadiense en los años 80, los de la progresión de la enfermedad en pacientes tratados los tomaba de los ensayos clÃnicos de cada fármaco, datos sobre la calidad de vida de los pacientes del MSTrust, y datos sobre los precios de informes de la industria farmacéutica. Todo ello entraba en una fórmula que establecÃa el coste-efectividad de los tratamientos y el resultado fue desfavorable para una predicción de 20 años.
Ese mismo año el Departamento de Salud, probablemente presionado por la movilización de asociaciones de pacientes y profesionales, llegó a un acuerdo con las compañÃas farmacéuticas. Los pacientes podrÃan acceder a los fármacos a través de lo que llamaron un esquema de riesgo compartido (a partir de aquà nos referiremos a dicho estudio como a “el Esquema”. Los pacientes tratados serÃan monitorizados estrechamente para confirmar el coste-efectividad del tratamiento en lo que serÃa el mayor estudio de cohortes en EM del Reino Unido. El beneficio esperable se obtendrÃa de una cohorte canadiense de pacientes con esclerosis múltiple. Los fármacos se pagarÃan a un precio cercano al coste de mercado (alrededor de 9000€ al año), pero se reducirÃan si la mejorÃa en los pacientes fuese inferior a la esperada en el modelo ScHARR.
El esquema tardó tres años en ponerse en marcha. Se contrataron a 120 enfermeras trabajando en un total de 73 centros. Se calcula que el precio total del estudio incluyendo los medicamentos fue de 50 millones de libras cada año para una cifra de 5000 pacientes. En 2007 se publicaba un documento de la MS society y de las cuatro casas comerciales en el que se habla de una cifra total de 10000 pacientes, por lo que el coste del estudio serÃa de hasta 100 millones de libras anuales.
El informe de la polémica
El primer informe sobre los resultados del Esquema se publicó en 2009, con los datos correspondientes a los 3 primeros años de seguimiento. La progresión de la enfermedad no sólo fue peor que en lo predicho por el modelo publicado por el NICE, sino que el grupo con tratamiento inmunomodulador tenÃa una peor evolución que la esperada para el grupo sin tratamiento en el modelo SCHARR. Según el acuerdo los datos a los dos años de estudio serÃan tomados como referencia para fijar el precio de los fármacos. Dado que los resultados eran tan negativos que los tratados tenÃan peor evolución que los no tratados (aunque fuera en otra cohorte), el ajuste del precio hubiera supuesto reducirlo a 0 libras.
A pesar de lo espectacular del resultado la recomendación del grupo encargado del estudio no fue reducir el precio, sino que se consideró que “era prematuro en ese momento alcanzar cualquier decisión de modificar el precio de los fármacos sin nuevos análisis y seguimientos”.
Dieron 3 razones para esta decisión:
1- Utilizar como grupo de control una cohorte histórica Canadiense era inadecuado, ya que la epidemiologÃa de la enfermedad podrÃa haber cambiado con el tiempo.
2- El estudio tenÃa un diseño que asumÃa que la discapacidad de los pacientes no podrÃa mejorar. Esto es por culpa de la forma en que se recogió el estudio canadiense que se utilizó como control. Para poder compararlo se usó un diseño similar, y no contempla que la discapacidad pudiera disminuir con el tiempo.
3- El coste y eficacia usados en el modelo ScHARR podrÃan haber subestimado el impacto de la discapacidad evitada gracias al tratamiento, subestimando por tanto el valor del tratamiento.
Voces crÃticas
Todos estos argumentos han sido criticados duramente, asà como el hecho de haberse retrasado al menos dos años en publicar el primer informe.
Respecto al uso de controles históricos de una cohorte de Canadá los crÃticos dicen que es algo que ya se sabÃa que era inadecuado al comienzo del estudio, y que continuar con el esquema no va a resultar en nuevas evidencias que cambien estos hechos. Respecto a los problemas metodológicos para medir la discapacidad es interesante la crÃtica de el grupo de G C Ebers. Éstos plantearon los resultados de un estudio independiente en los brazos de placebo de 31 ensayos clÃnicos en esclerosis múltiple. Demostraron que las dos variables principales para medir discapacidad en el esquema de riesgo compartido (modificaciones de la puntuación en escalas de discapacidad a corto plazo y tasa de brotes) no eran válidas. Vieron cómo pacientes en el grupo de placebo empeoraban tan frecuentemente como mejoraban, en cantidades equivalentes a las consideradas por los ensayos clÃnicos como progresión de la enfermedad, por lo que cambios pequeños en el EDSS (una escala de discapacidad) en un periodo de dos años no serÃa suficiente para predecir el curso en los años siguientes. Tampoco valdrÃa para predecir la evolución la tasa de brotes, a pesar de que en el Esquema fue clara la disminución de este Ãndice.
Estas crÃticas coinciden en que los fallos de diseño del estudio podrÃan derivar en de dos actuaciones posibles: frenar el esquema de riesgo compartido, dejando de financiar las 4 sustancias, o como segunda opción continuar con el esquema, dando validez a sus conclusiones, y por tanto reducir el precio de los fármacos según lo convenido.
Lo que denuncian es que no se tome ninguno de estos dos caminos, y que en cambio se achaque a estos fallos de diseño (que se conocÃan al inicio del ensayo) la decisión de continuar el estudio sin disminuir el precio de los fármacos, alegando que las conclusiones no son valorables.
Por otro lado se ataca la falta de independencia del grupo responsable del esquema, sugiriendo que la industria farmacéutica ha tenido un papel importante en la toma de estas decisiones. Tendremos que esperar la siguiente hornada de cables de Wikileaks para ver si se descubre algo sobre el tema, mientras tanto consideraremos que son acusaciones sin fundamento.
¿Supone el fracaso de los esquemas de riesgo compartido?¿no sirven para nada los interferones?
Algunas de las crÃticas que os hemos comentado parecen contradictorias. Por una lado hablan de la inefectividad de los interferones que demuestran los resultados, pero por otro nos habla de todos los errores metodológicos en los que incurre el esquema de riesgo compartido. Es un estudio no ciego, no randomizado, con un grupo de control histórico, y que usa una medida de la discapacidad de la esclerosis múltiple que los mismos crÃticos consideran como poco adecuada. ¿En qué quedamos, hacemos caso a los resultados o no? Si un estudio asà concluyera en una recomendación positiva para un nuevo fármaco, ¿apoyarÃa alguno de estos crÃticos su administración basada en una evidencia tan cuestionable? No creemos que la utilidad de estos fármacos pueda establecerse por los resultados de este estudio, y nos remitimos a los ensayos clÃnicos disponibles de cada medicamento (patrocinados por las casas comerciales correspondientes, pero como dirÃan al final de una pelÃcula de Conan: eso es otra historia), con resultados recientes de estudios con perÃodos de hasta 15 años de seguimiento.
Otros llaman la atención sobre los beneficios que ha supuesto para los pacientes la creación del Esquema. Hay que tener en cuenta que la implantación de este estudio ha supuesto la creación de una extensa red de cuidados especializados para la esclerosis múltiple, con más de 250 enfermeras, que contribuyen al bienestar de estos pacientes (y de los no tratados) mucho más allá de la administración de tratamiento. También están los miles de brotes que los fármacos han prevenido, con el impacto socioeconómico que esto supone, independientemente de que el Ãndice de recurrencias no sea un buen indicador de progresión de la enfermedad.
Es una situación complicada en la que los que llevan las de perder son los pacientes. Por un lado los pacientes con EM, a los que no podemos decirles cuál es la causa de su enfermedad, cuál va a ser su progresión, ni podemos ofrecerles una cura. Por el otro los pacientes con enfermedades diferentes, que ven reducido el presupuesto del sistema de salud por gastarlo en fármacos con un dudoso coste-efectividad (al menos desde el punto de vista del propio sistema de salud). Las patentes de los interferones comienzan a caducar, con el consiguiente descenso en sus precios, con formulaciones más asequibles. El año que viene comenzarán a comercializarse la nueva generación de fármacos inmunomoduladores, con resultados muy prometedores en los ensayos clÃnicos con los que se han presentado. Por supuesto su precio estará a la altura de las expectativas puestas en su efectividad. Antes de la llegada de los refuerzos esperamos el segundo informe del esquema de riesgo compartido, que se anuncia para finales de este año. Han cambiado el grupo control, y prometen resolver algunos de los fallos que hemos comentado.
Polémicas aparte, hay algo en este estudio británico que es digno de elogio: un sistema de salud trata de averiguar que efectividad tienen los fármacos en los que se gasta el dinero para decidir su forma de actuación en el futuro. Aunque la metodologÃa haya sido incorrecta, y la negociación del precio con la industria farmacéutica haya fracasado, el hecho de intentar gastar el dinero de una forma más responsable es encomiable.
En nuestro paÃs la mayor parte de ensayos clÃnicos son patrocinados por las compañÃas que están detrás de cada fármaco, luchando por hacerse con una indicación de tratamiento y un sitio en las guÃas clÃnicas, para disfrutar luego de la rutina recetadora de los médicos. Por supuesto que para recomendar un tratamiento nos basamos en evidencias cientÃficas, pero el modelo actual sólo permite prosperar a la evidencia cientÃfica que sale de la casa comercial. Estamos en crisis y la sanidad pública ya no puede sostener un modelo de todo para todos a cualquier precio. Puede que la estrategia del NIH británico no fuera la adecuada, y que fallase la metodologÃa, pero su objetivo es el que debemos perseguir en cualquier sistema de salud: un uso responsable de los recursos.
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